Ryvu Therapeutics ha annunciato nuovi dati che dimostrano l'attività clinica e preclinica del suo inibitore selettivo di CDK8/19 RVU120 e del suo inibitore selettivo di PIM/FLT3 SEL24 (MEN1703) in occasione del 64°American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition, che si terrà dal 10 al 13 dicembre 2022 a New Orleans, Louisiana. Risultati di efficacia e sicurezza ad interim di Fase 1b su RVU120 alla data limite dell'11 novembre 2022: 16 pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) recidivata/refrattaria (R/R) e 3 pazienti con sindrome mielodisplastica ad alto rischio (HR-MDS), con una media di 3 linee di terapia precedenti, sono stati trattati con RVU120 a dosi comprese tra 75 e 110 mg; l'attività clinica è stata dimostrata in 9 dei 16 pazienti valutabili, tutti con marcatori molecolari preclinicamente previsti per rispondere all'inibizione di CDK8; un paziente con AML ha ottenuto una risposta completa; 4 pazienti hanno dimostrato riduzioni di blasti; 4 pazienti hanno mostrato risposte eritroidi e/o piastriniche; RVU120 è stato generalmente ben tollerato a tutte le dosi; gli eventi avversi più frequenti sono stati nausea/vomito, peggioramento della trombocitopenia di grado da 3 a 4 e neutropenia febbrile; Dopo il cut-off dei dati per il poster, l'escalation della dose è continuata e la coorte della dose da 110 mg è stata ora completamente arruolata. In totale, 22 pazienti sono stati arruolati nello studio fino al 7 dicembre 2022.
Inoltre, l'attività on-target di RVU120 è stata valutata in campioni di pazienti con AML e HR-MDS, misurando i cambiamenti nei livelli di pSTAT5. Alla data limite, l'inibizione di pSTAT5 ha raggiunto >50% in alcuni pazienti, una soglia che potrebbe essere sufficiente per una solida efficacia in alcuni gruppi di pazienti super-responder. I risultati combinati degli studi di dose-escalation in corso (nell'intervallo di dosi 10-135 mg) in pazienti affetti da AML/HR-MDS e tumori solidi indicano che l'inibizione di pSTAT5 è dose-dipendente. Il licenziatario di Ryvu, il Gruppo Menarini, e i collaboratori accademici hanno presentato nuovi dati su SEL24 (MEN1703), un inibitore duale di tipo I PIM/FLT3, orale, primo della classe. La terapia combinata di SEL24 (MEN1703) con gilteritinib, un inibitore orale di FLT3 altamente potente e selettivo, induce una forte regressione tumorale e risposte complete in vivo, dimostrando il potenziale dell'inibizione concomitante di FLT3 e PIM nella LAM. L'inibizione di PIM indotta da SEL24 (MEN1703) e il meccanismo d'azione sono stati dimostrati anche in vitro in modelli di mieloma multiplo (MM), linfoma di Hodgkin classico-macrofagi associati al tumore (cHL-TAMs) e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Nei modelli preclinici di mieloma multiplo, SEL24 (MEN1703) induce la citotossicità delle linee cellulari di MM, interrompe la formazione di vasi delle cellule endoteliali di MM e diminuisce l'attività di diversi percorsi essenziali per la sopravvivenza delle cellule di mieloma. Questo studio dimostra il promettente potenziale terapeutico di SEL24 (MEN1703) nel MM e rivela il meccanismo sottostante all'inibizione della PIM. In effetti, le vie di segnalazione oncogeniche PIM-dipendenti sono state inibite anche in seguito al trattamento con SEL24 (MEN1703) delle cellule di MM.