Ryvu Therapeutics ha annunciato i dati clinici aggiornati di Fase I dello studio RVU120 di Fase I/II nei pazienti con tumori solidi metastatici o avanzati recidivati/refrattari, presentati al Congresso 2023 della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), che si terrà dal 20 al 24 ottobre a Madrid, Spagna. L'Azienda ha anche fornito un aggiornamento sui progressi dello studio di Fase Ib in corso nei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) e sindromi mielodisplastiche ad alto rischio (HR-MDS) e ha presentato il piano di sviluppo aggiornato del programma RVU120. Sulla base dei risultati degli studi di Fase I recentemente aggiornati nei pazienti con tumori solidi presentati all'ESMO, insieme ai dati dei pazienti con AML/HR-MDS, l'azienda ha aggiornato il piano di sviluppo di RVU120: Entrambi gli studi di Fase I di RVU120 nei pazienti con tumori solidi (AMNYS-51) e AML/HR-MDS (RIVER-51) hanno fornito dati convincenti sulla sicurezza di RVU120, riducendo efficacemente il rischio associato sia al bersaglio che alla molecola come inibitore CDK8/19 di prima classe.

Entrambi gli studi hanno dimostrato livelli rilevanti di inibizione del target a dosi sicure. Sono stati riportati significativi segnali di attività clinica in pazienti con AML e HR-MDS, compresa una remissione completa in un paziente con mutazioni NPM1 e DNMT3, in linea con i dati preclinici pubblicati per la prima volta da Ryvu nel 2019. Lo sviluppo di Fase II in AML/HR-MDS è previsto per il quarto trimestre 2023 con due coorti di pazienti geneticamente definiti con AML o HR-MDS come agente singolo (RIVER-52) e in combinazione con venetoclax (RIVER-81).

L'induzione dell'eritropoiesi in più pazienti in RIVER-51, coerente con il meccanismo d'azione di RVU120, ha incoraggiato Ryvu a sostenere finanziariamente uno studio clinico dedicato di Fase II in pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio (LR-MDS)? Lo studio REMARK. REMARK sarà condotto come studio avviato da un ricercatore attraverso la rete EMSCO, con il Prof. Uwe Platzbecker, esperto di fama mondiale nel campo della LR-MDS, che assumerà il ruolo di ricercatore principale coordinatore.

L'avvio delle attività dello studio è previsto per la fine di quest'anno e l'arruolamento dei pazienti è previsto per la prima metà del 2024. L'effetto di RVU120 sul midollo osseo e sulle cellule emopoietiche osservato in RIVER-51, supportato dai dati traslazionali generati con il Prof. Rajit Rampal nell'ambito di una collaborazione scientifica stabilita nel 2021, ha incoraggiato Ryvu ad avviare un nuovo studio, precedentemente non pianificato, su pazienti con mielofibrosi (MF)? Lo studio POTAMI-61.

L'avvio delle attività dello studio è previsto per quest'anno, mentre l'arruolamento dei pazienti dovrebbe iniziare nel secondo trimestre del 2024. Anche se lo studio AMNYS-51 ha fornito segnali di attività di RVU120 come agente singolo nei tumori solidi, tra cui stabilizzazioni della malattia a lungo termine in pazienti con carcinoma adenoide-cistico (AdCC) e prove di attività on-target in un paziente con cancro al pancreas, Ryvu non aprirà immediatamente coorti specifiche per tipo di tumore nello studio AMNYS-51. Tuttavia, considerando le interessanti opportunità di sviluppo nei tumori maligni ematologici, Ryvu concentrerà i suoi sforzi sugli studi clinici RIVER-52, RIVER-81, REMARK e POTAMI-61 già citati.

La ricerca traslazionale nei tumori solidi sarà in corso, compresi gli studi di combinazione in più tipi di tumore solido, nonché le collaborazioni accademiche sul medulloblastoma e sul sarcoma. Il piano di sviluppo clinico aggiornato di RVU120 comprende studi che potrebbero portare a tre approvazioni nel 2026-2027. Il budget totale per lo sviluppo clinico di Fase II di RVU120, finalizzato all'arruolamento di oltre 270 pazienti in quattro studi clinici di Fase II (RIVER-52, RIVER-81, REMARK e POTAMI-61), è di circa 68 milioni di euro.

Questo budget comprende anche le attività di produzione del farmaco necessarie per il percorso di approvazione, la ricerca traslazionale e i costi interni relativi allo sviluppo clinico di RVU120. Il budget totale per lo sviluppo clinico di Fase II di RVU120 si allinea alle stime inizialmente annunciate nei Piani di Sviluppo di Ryvu per il 2022-2024. L'attuale pista di liquidità di Ryvu si estende fino al primo trimestre del 2026.

Al Congresso ESMO 2023, Ryvu ha annunciato i dati clinici aggiornati della Fase I dello studio di Fase I/II di RVU120 nei tumori solidi avanzati metastatici recidivati/refrattari. RVU120 ha ottenuto 12 stabilizzazioni della malattia con un buon profilo di sicurezza in pazienti non selezionati e pesantemente pretrattati. La dose di 250 mg è sicura e tollerata, comporta un'esposizione nell'intervallo farmacologicamente attivo e si prevede un'efficacia robusta in pazienti selezionati.

L'ulteriore ottimizzazione della dose è in corso e i risultati finali potrebbero essere utilizzati in futuri studi clinici aggiuntivi sui tumori solidi, a seconda dei dati traslazionali in diverse indicazioni. Con un data cutoff del 26 settembre 2023, i risultati sono presentati in un poster intitolato "Studio di fase I/II di RVU120, un inibitore di CDK8/CDK19, in pazienti con tumori solidi metastatici o avanzati recidivati/refrattari". Risultati alla Data di chiusura dei dati del 26 settembre 2023: 39 pazienti con tumori solidi metastatici o localmente avanzati hanno ricevuto un trattamento distribuito in 8 coorti, con dosi comprese tra 75 e 400 mg di RVU120.

L'età media dei pazienti è di 58 anni e la mediana delle linee di terapia precedenti è di 5 (fortemente pretrattati). 12 pazienti hanno raggiunto la malattia stabile (SD) e 8 pazienti su 12 hanno avuto una durata della terapia con RVU120 superiore alla linea di terapia precedente. Nei pazienti con carcinoma adenoide-cistico (AdCC) è stata osservata una tendenza a una durata di trattamento più lunga.

RVU120 è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi (AE) più comuni erano legati all'apparato gastrointestinale (nausea/vomito) e si sono verificati poco dopo la somministrazione iniziale di RVU120 (tempo medio di insorgenza di poco superiore a 1 ora). È stata osservata una solida relazione tra l'esposizione a RVU120 e l'inibizione del marcatore PD: L'analisi delle cellule esposte ai campioni di plasma dei pazienti dopo il trattamento con RVU120 ha rivelato che l'inibizione di pSTAT5 era strettamente correlata alle esposizioni raggiunte (Cmax, AUC), raggiungendo un intervallo biologicamente significativo di oltre il 50% alle dosi di 250 mg e oltre.