Ryvu Therapeutics ha annunciato che i dati preclinici della sua pipeline di letalità sintetica e del progetto RVU120, nonché di MEN1703 (SEL24), saranno presentati al prossimo Meeting Annuale AACR 2024, in programma dal 5 al 10 aprile a San Diego, California. La co-delezione di MTAP si osserva in circa l'80-90% dei tumori con delezione omozigote di CDKN2A, che rappresentano il 10-15% di tutti i tumori umani. Questi tipi di tumore, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule, l'adenocarcinoma del pancreas, il glioblastoma e il mesotelioma, hanno una prognosi infausta, evidenziando la significativa necessità medica insoddisfatta in questo settore.

La delezione di MTAP porta ad un accumulo significativo di metiltioadenosina (MTA) nelle cellule. L'MTA, ad alte concentrazioni, inibisce selettivamente l'enzima metiltransferasi PRMT5. Di conseguenza, il livello complessivo di dimetilazione simmetrica dell'arginina in tutto il proteoma è ridotto, il che rende le cellule con delezione MTAP più suscettibili al bersaglio terapeutico di PRMT5.

Ryvu ha sviluppato gli inibitori di PRMT5 potenzialmente migliori della categoria, che mostrano proprietà simili a quelle dei farmaci e un'efficace inibizione di PRMT5 dipendente dal legame con l'MTA. L'ottimizzazione dei lead basata sulla struttura ha permesso la rapida espansione e la consegna di due serie chimiche indipendenti con una nuova proprietà intellettuale, caratterizzate da un elevato coinvolgimento del bersaglio nelle cellule e da una potenza selettiva nelle linee cellulari prive di MTAP, oltre a profili DMPK favorevoli che consentono una somministrazione orale. Le attività antitumorali sono state confrontate in vitro e in vivo nei tumori MTAP nulli.

La correlazione tra l'esposizione al composto e l'effetto on-target è stata confermata negli studi PK/PD e di efficacia. Gli studi condotti confermano che gli inibitori di PRMT5 cooperativi con MTAP esercitano un forte fenotipo letale sintetico nei tumori privi di MTAP, offrendo un'opportunità terapeutica per un'ampia popolazione di pazienti. La piattaforma all'avanguardia di Ryvu per la scoperta di farmaci combina in modo unico le capacità di high throughput con la precisione e l'impatto traslazionale tradizionalmente associati a fasi successive e a basso throughput.

L'approccio dell'azienda sfrutta il potere delle cellule primarie per trasformare il trattamento del cancro, concentrandosi in particolare sul cancro del colon-retto (CRC). Sfruttando cellule modello derivate da cellule staminali umane (PDC), xenotrapianti derivati da pazienti (PDX) e campioni clinici, l'azienda ha creato un approccio per identificare bersagli letali sintetici (SL) specifici per i percorsi oncogenici. L'azienda integra la tecnologia CRISPR/Cas9, lo screening fenotipico, l'RNA-seq e il sequenziamento dell'esoma intero (WES), consentendo una rapida identificazione delle vulnerabilità molecolari.

L'azienda presenta i risultati ottenuti in modelli primari intestinali ingegnerizzati che rappresentano geni frequentemente alterati nel CRC, tra cui la mutazione KRAS G12D. In particolare, l'uso di hISC normali facilita l'identificazione di geni essenziali solo per le cellule trasformate, amplificando il targeting tumorale di precisione delle nuove scoperte. Oltre al CRC, la piattaforma potrebbe estendersi agli approcci di medicina personalizzata in vari tipi di cancro.

Con l'identificazione di inibitori SL specifici per il KRAS, l'azienda apre la strada a nuove terapie mirate, offrendo una speranza ai pazienti che lottano contro questo tumore eterogeneo e non solo. La letalità sintetica derivante dall'inibizione della proteina elicasi WRN è stata osservata nei tumori caratterizzati da alti livelli di instabilità microsatellitare (MSI-H). Questa instabilità deriva da una carenza nei meccanismi di riparazione dei mismatch del DNA (MMR), che porta all'accumulo di danni al DNA.

Questo fenomeno è particolarmente diffuso nel 10-30% dei tumori colorettali, gastrici, endometriali e ovarici. L'ottimizzazione basata sulla struttura eseguita da Ryvu ha facilitato la rapida espansione e la consegna di una libreria di composti con una nuova proprietà intellettuale (IP), dimostrando l'impegno del bersaglio nelle cellule e la potenza selettiva rispetto ad altri membri della famiglia RecQ. Le proprietà farmacocinetiche di questi composti erano favorevoli e hanno permesso di passare a studi in vivo che hanno confermato l'efficacia dei composti in modelli di cancro MSI-H xenotrapiantati.

Questi dati forniscono una prova di concetto farmacologica per l'effetto letale sintetico degli inibitori e supportano l'inibizione di WRN come nuova terapia oncologica mirata. La presentazione, preparata in collaborazione con il gruppo del Prof. Raajit Rampal del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, include la valutazione di RVU120, un inibitore CDK8/19 altamente selettivo e potente, sia in monoterapia che in combinazione con ruxolitinib (RUX), un inibitore JAK1/2, per il trattamento delle neoplasie mieloproliferative (MPN) e della policitemia vera (PV) resistente/intollerante all'idrossiurea. La combinazione di RVU120 e RUX ha dimostrato una sinergia biochimica e un'inibizione differenziale della fosforilazione di STAT5 in vitro.

Inoltre, il trattamento in vivo con RVU120/RUX+RVU120 ha portato a riduzioni significative della manifestazione della malattia (splenomegalia, WBC, punteggio della fibrosi, emopoiesi) rispetto a VEH/RUX. Questi dati suggeriscono che l'inibizione di JAK1/2 e CDK8/19 potrebbe essere una potenziale nuova strategia terapeutica nelle MPN. Un ulteriore lavoro sull'espressione dell'RNA nascente e sui profili delle citochine mira a chiarire l'esatto meccanismo di sinergia tra i composti testati.

MEN1703 (SEL24) è un inibitore orale, primo della classe, della doppia chinasi PIM/FLT3, in fase di sviluppo per le neoplasie ematologiche. Lo studio presentato mira a studiare l'efficacia di MEN1703 da solo e in combinazione con l'inibitore JAK ruxolitinib (RUX) in modelli preclinici di mielofibrosi (MF) e a chiarire le vie di segnalazione sottostanti. MEN1703 ha dimostrato un'efficacia antitumorale nei modelli preclinici di MF, mostrando un'attività in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti.

È importante notare che la combinazione di MEN1703 con lo standard di cura, RUX, ha mostrato effetti sinergici e le analisi molecolari hanno confermato l'inibizione dei bersagli a valle di PIM. I risultati supportano il potenziale terapeutico e la rilevanza di MEN1703 nelle strategie di trattamento della mielofibrosi.