Alzheon, Inc. ha riferito una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dei biomarcatori plasmatici, una robusta conservazione del volume cerebrale ed effetti positivi sulla memoria nei pazienti affetti da Alzheimer, dopo 12 mesi di trattamento con l'agente sperimentale ALZ-801 nel suo studio di Fase 2 sui biomarcatori. ALZ-801 (valiltramiprosato) è un agente orale in fase di sviluppo 3 come trattamento potenzialmente modificante la malattia di Alzheimer, che blocca la formazione di oligomeri beta amiloidi (Aß) solubili neurotossici che causano il declino cognitivo nei pazienti di Alzheimer. Negli studi sul meccanismo d'azione, ALZ-801 ha inibito completamente la formazione di oligomeri amiloidi alla dose clinica di Fase 3.

ALZ-801 ha dimostrato un potenziale di robusta efficacia nella popolazione di Alzheimer a più alto rischio – i pazienti con due copie dell'allele apolipoproteina e4 (omozigoti APOE4/4), e una sicurezza favorevole con nessun evento di edema vasogenico cerebrale, osservato negli studi con anticorpi che eliminano la placca. Questa popolazione è al centro dello studio pivotale di Fase 3 APOLLOE4 di Alzheon e ha la massima probabilità di dimostrare risultati di efficacia positivi. Lo studio di Fase 2 sui biomarcatori, attualmente in corso e completamente arruolato, sta valutando ALZ-801 in pazienti con AD precoce, portatori di una o due copie dell'allele e4 del gene dell'apolipoproteina E (rispettivamente APOE3/4 eterozigoti e APOE4/4 omozigoti), che rappresentano due terzi dei pazienti con Alzheimer.

Il genotipo APOE4, il principale fattore di rischio per l'AD dopo l'invecchiamento, è associato a un carico cerebrale di oligomeri amiloidi neurotossici di diverse volte superiore. I livelli di tau fosforilata (p-tau) nel plasma sono un marcatore sensibile e specifico dello stress neuronale e del danno cerebrale nell'AD e sono considerati un biomarcatore altamente affidabile della patologia. La P-tau è prodotta dai neuroni come reazione alla formazione di oligomeri beta amiloidi tossici, il fattore chiave della patologia dell'AD e della neurodegenerazione.

I livelli di P-tau181 aumentano con la progressione dell'AD e il deterioramento clinico dei pazienti e hanno dimostrato di diminuire in risposta a trattamenti modificanti la malattia clinicamente efficaci nell'Alzheimer. Lo studio di Fase 2 di Alzheon sui biomarcatori dell'AD (NCT04693520) ha arruolato 84 pazienti con AD precoce, con genotipo APOE4/4 o APOE3/4, che hanno ricevuto ALZ-801 265 mg per via orale due volte al giorno. Tutte le analisi dei biomarcatori plasmatici sono state eseguite presso il laboratorio del Professor Kaj Blennow dell'Università di Göteborg a Molndal, in Svezia, controllato secondo la Buona Pratica di Laboratorio. Un totale di 75 pazienti (età media 69 anni, 52% donne) ha completato la visita alla Settimana 52 ed è stato incluso in questa analisi prespecificata.

In questa popolazione, ALZ-801 ha dimostrato una riduzione significativa del 41% rispetto al basale del plasma p-tau181 (p=0,016) a 52 settimane. ALZ-801 ha anche ridotto significativamente il rapporto p-tau181/Aß42 nel plasma del 37% a 52 settimane (p=0,032). Data l'importanza di p-tau181 e Aß42 come biomarcatori della patologia principale dell'AD, questi risultati supportano un effetto modificatore della malattia di ALZ-801 nei pazienti con Alzheimer.

ALZ-801 mostra riduzioni rapide e robuste della p-tau181 plasmatica a 13, 26 e 52 settimane, che corrispondono alla conservazione del volume dell'ippocampo e ai miglioramenti nei test di memoria. Questi effetti precoci della p-tau181 sono consentiti dalla robusta penetrazione cerebrale del 40% di ALZ-801 rispetto alla penetrazione cerebrale di circa l'1% degli anticorpi che eliminano la placca. Poiché il p-tau181 è principalmente di origine cerebrale e viene eliminato attivamente dal cervello al plasma, la riduzione significativa del p-tau181 in risposta al trattamento con ALZ-801 convalida l'impegno e l'azione del farmaco nel cervello dell'AD.