Alzheon, Inc. ha riportato una riduzione clinicamente rilevante e statisticamente significativa dei biomarcatori plasmatici e un miglioramento della memoria nei pazienti affetti da Alzheimer dopo 6 mesi di trattamento con la compressa orale ALZ-801 (valiltramiprosato) nel suo studio sui biomarcatori di fase 2. ALZ-801 è un agente orale in Fase 3 di sviluppo come un trattamento potenzialmente modificante la malattia per l'AD che blocca la formazione di oligomeri amiloidi solubili neurotossici che portano al declino cognitivo nei pazienti di Alzheimer. Negli studi sul meccanismo d'azione, ALZ-801 ha dimostrato di inibire completamente la formazione di oligomeri amiloidi alla dose clinica di fase 3. ALZ-801 ha mostrato un potenziale di robusta efficacia e sicurezza favorevole nella popolazione a più alto rischio di Alzheimer, i pazienti con due copie dell'apolipoproteina ε4 allele (APOE4/4). Questa popolazione è al centro della sperimentazione di fase 3 APOLLOE4 di Alzheon e ha la più alta probabilità di dimostrare un esito positivo. Lo studio in corso, completamente arruolato, sui biomarcatori di fase 2 sta valutando ALZ-801 in pazienti con AD precoce, che portano una o due copie dell'allele ε4 del gene dell'apolipoproteina E (APOE3/4 eterozigote e APOE4/4 omozigote, rispettivamente). Il genotipo APOE4, il principale fattore di rischio per l'Alzheimer dopo l'invecchiamento, è associato a un carico cerebrale più elevato di oligomeri amiloidi neurotossici. I livelli di tau fosforilata (p-tau) nel plasma e CSF sono marcatori sensibili e specifici di lesioni cerebrali e neurodegenerazione in AD. P-tau è prodotto come reazione alla beta amiloide tossica (Aβ) oligomeri. I livelli di P-tau181 aumentano con la progressione di AD e il deterioramento clinico, e hanno dimostrato di diminuire in risposta ai trattamenti di modifica della malattia clinicamente efficaci nell'Alzheimer’s. Lo studio di fase 2 sui biomarcatori di AD di Alzheon (NCT04693520) ha arruolato 84 pazienti con Early AD, che hanno il genotipo APOE4/4 o APOE3/4 e hanno ricevuto ALZ-801 265 mg due volte al giorno. L'esito primario per questa analisi ad interim era il cambiamento dal basale nel plasma p-tau181. Tutte le analisi dei biomarcatori plasmatici sono state eseguite presso il laboratorio del professor Kaj Blennow all'Università di Göteborg a Molndal, Svezia. Un totale di 80 pazienti (età media 69 anni, 51% donne) hanno completato la visita della settimana 26 e sono stati inclusi in questa analisi. In questa popolazione, ALZ-801 ha dimostrato una riduzione significativa del 29% del plasma p-tau181 (p=0,028) a 26 settimane e del 18% a 13 settimane (p=0,038). ALZ-801 ha anche ridotto significativamente il rapporto plasma p-tau181/Aβ42 del 30% a 26 settimane (p=0,022), e del 21% a 13 settimane (p=0,018). Data l'importanza di p-tau181 e Aβ42 come biomarcatori della patologia centrale dell'AD, questi risultati sostengono un effetto di modifica della malattia di ALZ-801 nell'Alzheimer. ALZ-801 mostra riduzioni precoci e robuste di p-tau181 nel plasma a 13 e 26 settimane con miglioramenti nella memoria. Questi primi effetti p-tau181 sono probabilmente abilitati dalla robusta penetrazione cerebrale del 40% di ALZ-801 rispetto a circa l'1% di penetrazione cerebrale degli anticorpi. Poiché p-tau181 è principalmente di origine cerebrale e si libera attivamente dal cervello nel plasma, l'abbassamento significativo di p-tau181 in risposta al trattamento con ALZ-801 convalida l'impegno e l'azione del farmaco nel cervello AD. Oltre ai risultati dei biomarcatori, lo studio di fase 2 ha incluso un test standard di apprendimento e memoria, Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), come risultato secondario. L'analisi dei punteggi totali di memoria RAVLT, che comprendeva sia il richiamo immediato che quello ritardato, ha mostrato un miglioramento significativo dal basale alla settimana 26 (p=0,002). Nell'insieme degli 84 soggetti che hanno ricevuto ALZ-801, l'evento avverso più comune è stato una leggera nausea. Non c'è stata evidenza di edema vasogenico e nessun evento grave legato al farmaco. Il profilo di sicurezza e tollerabilità era favorevole e coerente con i dati precedenti da più di 2.000 pazienti AD nel database di sicurezza Alzheons. Con il sostegno del National Institute on Aging sotto forma di una sovvenzione di 47 milioni di dollari per finanziare lo studio di fase 3 APOLLOE4 con ALZ-80, il candidato farmaco di Alzheons è ben posizionato per diventare uno dei primi trattamenti modificanti la malattia approvati per rallentare e persino prevenire il declino cognitivo nei pazienti con Alzheimer. Pioniere di un approccio di medicina di precisione nell'Alzheimer, lo studio di fase 3 APOLLOE4 sta arruolando i pazienti con APOE4/4 AD ad alto rischio e incorpora i più recenti biomarcatori per tracciare il beneficio del paziente: p-tau181 nel liquido cerebrospinale e nel sangue, biomarcatori sinaptici e infiammatori, volume ippocampale e misure dello spessore corticale, insieme all'endpoint clinico primario gold-standard, ADAS-Cog 13 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale).