Guard Therapeutics International AB (publ) ha annunciato i risultati top-line dello studio clinico di Fase 2 AKITA, che valuta RMC-035 per la prevenzione delle lesioni renali negli interventi a cuore aperto. In linea con la comunicazione precedente, l'arruolamento dei pazienti è stato interrotto prematuramente e, come previsto, l'endpoint primario (a breve termine), l'incidenza di lesioni renali acute (AKI) entro 72 ore dall'intervento, non è stato raggiunto. Tuttavia, è importante notare che gli endpoint secondari predefiniti hanno dimostrato il beneficio previsto a lungo termine di RMC-035, con un miglioramento della funzione renale rispetto al placebo.

Questi risultati supportano chiaramente l'avanzamento del programma di sviluppo clinico ed evidenziano il potenziale di RMC-035 come nuovo trattamento a breve termine per la protezione dei reni. Lo studio AKITA è uno studio di Fase 2 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di RMC-035 in pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto e con un rischio maggiore di sviluppare lesioni renali. Un totale di 177 pazienti sono stati randomizzati e dosati nello studio (89 nel gruppo RMC-035, 88 nel gruppo placebo).

I pazienti sono stati seguiti per 90 giorni dopo l'intervento. Il tasso di AKI è stato del 50,6% per RMC-035 rispetto al 39,8% per il placebo (rischio relativo [RR]=1,30, p=0,12). Tasso di AKI nel sottogruppo predefinito di pazienti con una migliore funzione renale al momento dell'intervento (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] 60 mL/min/1,73m2) e che hanno ricevuto la dose iniziale più alta di 1,3 mg/kg (n=112; 63%): 56,4% per RMC-035 rispetto al 35,1% per il placebo (RR=1,66, p=0,01), tasso di AKI nel sottogruppo predefinito con funzione renale peggiore al momento dell'intervento (eGFR < 60 mL/min/1,73m2) e che ha ricevuto la dose iniziale inferiore di 0,65 mg/kg (n=65;37%): 41,2% per RMC-035 rispetto al 48,4% per il placebo (RR=0,85, p=0,57).

Sulla base dell'analisi dell'endpoint primario, un apprendimento chiave per il futuro riguarda l'identificazione della dose più appropriata di RMC-035. In particolare, il tasso di AKI complessivamente più elevato per i soggetti in trattamento con RMC-035 è stato determinato dalla dose iniziale più elevata di RMC-035 nel sottogruppo con eGFR 60 mL/min/1. 73m2, che ha causato un aumento acuto (entro 12 ore) della creatinina sierica indotta dal farmaco. Questo spiega direttamente il tasso di AKI più elevato (e potenzialmente il mancato raggiungimento dell'endpoint primario), poiché un aumento acuto della creatinina, sebbene reversibile, scatena l'AKI per definizione.

Pertanto, la conclusione e la base della raccomandazione del Comitato per il Monitoraggio dei Dati (DMC) di interrompere l'arruolamento di ulteriori pazienti, sono legate a una dose troppo elevata di RMC-035. Endpoint secondari (per valutare la funzione renale a lungo termine): variazione dell'eGFR rispetto al basale (prima dell'intervento): Nella popolazione totale dello studio, la differenza nella variazione dell'eGFR dal basale al Giorno 90 per RMC-035 rispetto al placebo è stata di 4,3 mL/min/1.73m2 (p=0,06), a favore di RMC-035 Questo effetto è stato maggiore nel sottogruppo di pazienti con eGFR < 60 mL/min/1.73m2 che hanno ricevuto la dose inferiore di RMC-035: 7,9 mL/min/1.73m2.9 mL/min/1.73m2 (p=0.05), L'effetto è stato più debole nel sottogruppo di pazienti con eGFR 60 mL/min/1.73m2 che hanno ricevuto la dose iniziale più alta: 2,3 mL/min/1.73m2 (p=0.41), Il numero di eventi MAKE al Giorno 90 è stato significativamente ridotto con il trattamento RMC-035: 6,7% per RMC-035 vs 15,9% per il placebo (rischio relativo 0,41 (p=0,047)). Questo effetto era coerente nei due sottogruppi di eGFR e in un'analisi di sensibilità che utilizzava una combinazione di creatinina e cistatina C per la valutazione dell'eGFR.

L'azienda ritiene che il miglioramento complessivo della funzione renale a lungo termine (eGFR) con il trattamento con RMC-035 sia clinicamente rilevante e predittivo dell'efficacia in uno studio clinico registrativo di Fase 3, necessario per supportare una futura domanda di autorizzazione all'immissione in commercio/nuova domanda di farmaco. In particolare, l'effetto più pronunciato nei pazienti con funzione renale inferiore (eGFR < 60 mL/min/1. 73m2) è notevole, dato che generalmente questi pazienti hanno una diagnosi di malattia renale cronica (CKD). Poiché l'effetto del trattamento più forte in questo sottogruppo è probabilmente attribuito alla dose iniziale più bassa (cioè non provoca un aumento acuto della creatinina e un tasso più elevato di AKI), l'effetto eGFR osservato nell'intera popolazione dello studio AKITA potrebbe essere sottostimato rispetto all'effetto potenzialmente ottenibile con una dose ottimizzata di RMC-035.

È importante notare che l'endpoint MAKE al Giorno 90, che è stato raggiunto con successo e significatività statistica in questo studio, è l'endpoint primario previsto in uno studio pivotale di Fase 3, come richiesto dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Questo endpoint composito cattura una perdita irreversibile della funzione renale (cioè un effetto modificante la malattia) e comprende uno qualsiasi dei seguenti componenti: morte, trattamento dialitico post-chirurgico o riduzione del 25% dell'eGFR rispetto al basale. La riduzione del MAKE è coerente con il miglioramento osservato dell'eGFR, fornendo un chiaro supporto all'effetto di protezione renale di RMC-035.