Alzheon, Inc. ha annunciato due pubblicazioni scientifiche dei risultati dello studio di Fase 2 sui biomarcatori, che mostrano una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dei biomarcatori plasmatici della neurodegenerazione, la conservazione del volume cerebrale e gli effetti cognitivi positivi nei pazienti affetti da Alzheimer precoce portatori dell'allele apolipoproteina e4 (APOE4), dopo 24 mesi di trattamento con l'agente orale sperimentale ALZ-801/valiltramiprosato. I documenti di ricerca, "Effetti dell'ALZ-801/Valiltramiprosato orale sui biomarcatori plasmatici, sul volume dell'ippocampo cerebrale e sulla cognizione: Results of 2-Year Single-Arm, Open-Label, Phase 2 Trial in APOE4 Carriers with Early Alzheimer?s Disease? e 'Analysis of Cerebrospinal Fluid, Plasma ß-Amyloid Biomarkers, and Cognition from a 2-Year Phase 2 Trial Evaluating Oral ALZ-801/Valiltramiprosate in APOE4 Carriers with Early Alzheimer?s Disease Using Quantitative Systems Pharmacology Model?

sono stati pubblicati nella rivista scientifica Drugs e sono disponibili con accesso aperto rispettivamente su: https://doi.org/10.1007/s40265-024-02067-8 e https://doi.org/10.1007/s40265-024-02068-7. ALZ-801/valiltramiprosato è una terapia orale modificante la malattia in fase di sviluppo 3 per il trattamento dell'Alzheimer precoce. Negli studi sul meccanismo d'azione, ALZ-801 ha bloccato completamente la formazione di oligomeri beta amiloidi (Aß) solubili neurotossici alla dose clinica della Fase 3.

ALZ-801 ha dimostrato sia un potenziale di efficacia clinica nella popolazione di Alzheimer a più alto rischio e più fragile, ovvero i pazienti con due copie dell'allele apolipoproteina e4 (omozigoti APOE4/4), sia una sicurezza favorevole, senza aumento del rischio di edema cerebrale vasogenico. Questa popolazione è al centro dello studio pivotale di Fase 3 APOLLOE4, della durata di 78 settimane, che è completamente arruolato e i cui dati principali sono attesi per il terzo trimestre del 2024.

Lo studio di Fase 2 sui biomarcatori è stato progettato per informare lo sviluppo di ALZ-801 nella più ampia popolazione di portatori di APOE4, che rappresenta circa il 65% di tutti i pazienti con MA. Lo studio di Fase 2 in aperto, multicentrico, a braccio singolo, ha valutato gli effetti di ALZ-801 265 mg somministrato per via orale due volte al giorno sui biomarcatori plasmatici dell'AD, sul volume dell'ippocampo (HV) misurato con la risonanza magnetica (MRI) e sui test clinici di apprendimento e memoria, nonché sulla sicurezza e sulla tollerabilità, per 104 settimane. Lo studio ha arruolato 84 pazienti di età compresa tra 50 e 80 anni con AD precoce (MMSE 22-30), portatori di una o due copie dell'allele e4 del gene dell'apolipoproteina E (eterozigoti APOE3/4 e omozigoti APOE4/4, rispettivamente), che hanno mostrato positività per i biomarcatori amiloide e tau nel liquido cerebrospinale (CSF).

Il genotipo APOE4, il principale fattore di rischio per l'AD dopo l'invecchiamento, è associato a un rischio di diverse volte superiore di AD sintomatico e a un maggiore carico cerebrale di oligomeri amiloidi neurotossici e di amiloide aggregata nella microvasculatura cerebrale (angiopatia amiloide cerebrale, CAA). Lo studio è stato progettato per fornire prove di coinvolgimento del bersaglio a sostegno dell'avvio di uno studio cardine di Fase 3 nei portatori di APOE4. Questo studio positivo di Fase 2, che ha valutato ALZ-801 per via orale in pazienti APOE4 con AD precoce, ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia, ossia la riduzione del p-tau181 plasmatico nell'arco di due anni, suggerendo una robusta diminuzione della neurodegenerazione cerebrale indotta dall'amiloide e l'impegno del bersaglio.

Una riduzione significativa del 31% (p=0,045) del plasma p-tau181 dal basale a 104 settimane è iniziata a 13 settimane ed è stata sostenuta in ogni visita fino a 104 settimane. L'atrofia dell'HV è stata significativamente ridotta del 25% (p=0,0014) rispetto a un controllo esterno abbinato di ADNI-1, uno studio osservazionale sull'AD. I punteggi della memoria hanno mostrato un miglioramento rispetto al basale a 26 settimane e successivamente hanno mostrato un declino minimo rispetto al basale a 104 settimane.

Questi effetti cognitivi si sono correlati in modo significativo con la diminuzione dell'atrofia dell'HV (p=0,002). Gli eventi avversi più comuni legati al trattamento sono stati la nausea e le infezioni del tratto urinario, mentre non sono stati segnalati eventi avversi gravi legati al farmaco. Su 14 ritiri anticipati, sei erano dovuti a eventi avversi non gravi legati al trattamento e c'è stato un decesso dovuto a COVID-19 (non correlato al farmaco in studio).

Non è stato osservato alcun edema cerebrale vasogenico (anomalie di imaging legate all'amiloide con edema cerebrale, ARIA-E) alla risonanza magnetica nelle 104 settimane. Dopo il completamento dello studio principale, è stata avviata un'estensione a lungo termine di altre 104 settimane, attualmente in corso, per consentire la valutazione a lungo termine dei biomarcatori plasmatici, del volume dell'ippocampo, dei test cognitivi e della sicurezza in quattro anni di trattamento. Nello studio di Fase 2, l'ALZ-801 orale ha mostrato una riduzione significativa precoce e sostenuta dei livelli plasmatici di p-tau181 e di Aß42 per 2 anni, suggerendo un'attenuazione della neurodegenerazione dovuta agli effetti tossici degli oligomeri amiloidi solubili.

L'analisi dei biomarcatori della farmacologia quantitativa dei sistemi (QSP) supporta l'effetto terapeutico positivo di ALZ-801, con l'evidenza dell'arresto del declino naturale dei biomarcatori monomerici del liquor e dell'amiloide plasmatica, coerentemente con l'impegno target di prevenire l'aggregazione dei monomeri amiloidi in oligomeri neurotossici solubili. Insieme ai cambiamenti dei biomarcatori amiloidi, ALZ-801 ha anche stabilizzato la traiettoria naturale del declino della memoria, suggerendo che i benefici clinici sono coerenti con il suo meccanismo d'azione. L'analisi QSP fornisce prove cliniche e di biomarcatori del fluido amiloide a sostegno di ALZ-801 come potenziale agente anti-Aß oligomero orale di prima classe, con potenziale di modifica della malattia nell'AD.