Defence Therapeutics Inc. ha aggiornato i suoi interlocutori sui risultati raggiunti e ha delineato le tappe future previste per il 2023. Negli ultimi tre anni, Defence è stata molto attiva nello sviluppo della sua pipeline di piattaforme basate su AccumTM. La strategia e la priorità del team di Defence è quella di dimostrare e sfruttare la versatilità della tecnologia AccumTM, dimostrando che può essere utilizzata in più settori verticali, tra cui: i) lo sviluppo di un vaccino antitumorale basato sulle cellule e mirato ai tumori solidi, ii) l'uso di AccuTOXTM, una piccola molecola variante derivata dalla spina dorsale di AccumTM, come iniettabile antitumorale per i tumori solidi, iii) la progettazione di una formulazione intranasale di AccuTOXTM per trattare il cancro al polmone con un approccio non invasivo, iv) lo sviluppo di un vaccino anti-cancro cervicale a base di proteine con doppia funzione (profilattica e terapeutica), v) l'avanzamento del programma di coniugato anticorpo-farmaco (ADC) specifico per il cancro al seno, con l'obiettivo di avviare uno studio GLP e, infine, vi) lo studio della potenza di potenziamento di AccumTM applicato alla piattaforma di vaccinazione mRNA.

Il lavoro condotto su ciascuno dei programmi elencati qui di seguito è descritto brevemente, con molte altre notizie e aggiornamenti che verranno rilasciati man mano che lo sviluppo e l'avanzamento avranno luogo. L'Azienda prenderà in considerazione e valuterà anche le possibilità di partnership, licenze della tecnologia e opportunità strategiche di sviluppo congiunto. Defence ha utilizzato una variante di AccumTM (la A1) per riprogrammare le cellule stromali mesenchimali innate in cellule presentanti l'antigene.

Questo vaccino universale "off-the-shelf" (ad esempio, allogenico al ricevente) è in grado di curare gli animali con linfoma e melanoma prestabiliti; gli effetti terapeutici osservati si sono sinergizzati con l'uso del bloccante del punto immunitario anti-PD-1. Gli animali vaccinati sono sopravvissuti e la maggior parte ha rigettato il tumore stabilito ed è rimasta libera dal tumore per oltre 3 mesi. Defence ha avviato la produzione del suo vaccino ARM nel primo trimestre del 2023, con l'obiettivo di iniziare a trattare i pazienti con tumori solidi in uno studio clinico di Fase I entro il quarto trimestre del 2023.

Il cancro può essere generalmente descritto come uno stato di proliferazione cellulare incontrollata. Ciò è dovuto principalmente alla perdita della capacità di una data cellula di attivare la propria morte cellulare attraverso una serie specifica di proteine note per rilevare attività insolite. Sebbene sia difficile riattivare questi percorsi specifici per provocare la morte delle cellule tumorali, AccuTOXTM può affrontare questa sfida.

AccuTOXTM, una variante di AccumTM, può controllare la crescita del cancro quando viene iniettato direttamente nei tumori. L'uso di AccuTOXTM in combinazione con più punti di controllo immunitario determina un tasso di sopravvivenza compreso tra il 60% e il 100%, in base ai modelli tumorali preclinici studiati nei topi. Per quanto riguarda la modalità d'azione di AccuTOXTM, un'analisi trascrittomica non distorta ha rivelato che il composto compromette i percorsi cruciali per la funzione cellulare, tra cui la replicazione del DNA, la divisione cellulare, l'integrità nucleare e le modifiche multiple che influenzano l'attività del DNA.

L'accumulo di meccanismi esaustivi di riparazione cellulare innescati da AccuTOXTM, combinato con l'accumulo di proteine mal ripiegate e la generazione di radicali liberi, inducono danni irreversibili al DNA che portano a un collasso generale di diversi percorsi cellulari, con conseguente morte effettiva delle cellule tumorali. Il team di Difesa ha completato tutti gli studi preclinici e GLP relativi alla molecola AccuTOXTM come farmaco iniettabile per i tumori solidi. I risultati hanno dimostrato che il farmaco può arrestare la crescita tumorale e sinergizzare con molteplici inibitori del checkpoint immunitario.

Defence ha anche dimostrato, in studi di tossicità GLP, che il composto è sicuro e ben tollerato utilizzando modelli animali sia roditori che canini. Defence sta attualmente collaborando con City of Hope (Los Angeles, CA, USA) per preparare il dossier IND per avviare una sperimentazione clinica di Fase I su pazienti affetti da melanoma. Il precedente successo ottenuto con AccuTOXTM ha spinto l'azienda a testare una formulazione intranasale in animali con tumore polmonare prestabilito.

Dopo il completamento degli studi di MTD per identificare il miglior regime di dosaggio, la somministrazione di AccuTOXTM ha dimostrato di ridurre di oltre il 50% il numero di noduli tumorali, soprattutto se combinata con l'inibitore del checkpoint immunitario anti-PD1. Defence sta attualmente collaborando con un'azienda statunitense per identificare il miglior dispositivo medico per la somministrazione di AccuTOXTM. Sono iniziati gli studi tossicologici GLP su cani e ratti, con l'obiettivo di misurare la sicurezza della formulazione utilizzando un dispositivo medico spray.

Questa pietra miliare sarà seguita dal deposito del pacchetto IND per ottenere l'approvazione per l'avvio di una sperimentazione clinica di Fase I contro il cancro al polmone. Dimostrando ottimi profili di sicurezza e tollerabilità nei pazienti, AccuTOXTM può diventare il trattamento antitumorale di prossima generazione per un'ampia gamma di indicazioni. Il cancro cervicale è causato dal papillomavirus umano (HPV), un'infezione a trasmissione sessuale.

In seguito all'esposizione delle cellule epiteliali a questo virus, varie proteine di derivazione virale avviano una serie di eventi di trasformazione che portano all'immortalizzazione delle cellule e allo sviluppo del tumore. Nonostante gli sforzi utilizzati per ridurre la prevalenza del cancro al collo dell'utero, attualmente non esiste una cura per questo tumore, oltre alla terapia standard (chirurgia). Defence ha utilizzato la sua piattaforma proprietaria AccumTM per progettare AccuVAC-PT007, un vaccino basato su una proteina che ha come bersaglio l'oncoproteina E7 del virus HPV.

AccuVAC-PT007 di Defence fornisce una protezione completa contro il cancro del collo dell'utero (vaccinazione profilattica), nonostante le molteplici sfide. Il vaccino è stato anche efficace nel controllare la crescita del cancro cervicale pre-stabilito, che è stata ulteriormente amplificata quando è stato combinato con vari inibitori del punto di controllo immunitario. Ad esempio, AccuVAC-PT007 porta ad una sopravvivenza del 70% nei roditori, se utilizzato con anti-PD-1 o anti-CTLA4.

L'uso dell'anticorpo anti-CD47, un bloccante dell'inibizione dell'efferocitosi mediata dal cancro da parte delle cellule fagocitiche, amplifica la risposta anti-tumorale, aumentando la sopravvivenza al 100%. Defence ha completato gli studi GLP sui roditori e attualmente sta cercando di avviare una sperimentazione clinica di Fase I per conto proprio o di stabilire una partnership con un'azienda farmaceutica per questo programma, per avviare una sperimentazione clinica di Fase I.