Ascentage Pharma ha annunciato di aver presentato gli ultimi risultati di sei studi preclinici sui cinque candidati farmaci in sperimentazione dell'azienda: l'inibitore di Bcl-2 lisaftoclax (APG-2575) e l'inibitore di MDM2-p53 alrizomadlin (APG-115), due candidati chiave della pipeline dell'azienda mirata all'apoptosi, oltre all'inibitore di FAK APG-2449, all'inibitore di EED APG-5918 e all'inibitore di KRAS APG-1842, in occasione del Meeting annuale dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR) del 2022. Il co-targeting dei percorsi di apoptosi MDM2-p53 e BCL-2 supera la resistenza conferita dalle mutazioni acquisite del gene BCL-2 nei modelli preclinici: L'inibitore BCL-2 venetoclax, sebbene efficace nei pazienti con leucemia linfatica cronica, incontra una resistenza significativa in un gran numero di pazienti, a causa di mutazioni acquisite del gene BCL-2. Tra le mutazioni acquisite, quelle prossimali ai motivi di legame BH3 (ad esempio, G101V, D103E e V156D) hanno l'impatto più significativo sul legame di BCL-2 alle proteine pro-morte solo BH3 e ai mimetici BH3 (ad esempio, venetoclax).

Pertanto, è importante identificare nuovi terapeutici che rispondano a questa esigenza emergente non soddisfatta. Lo studio dimostra che l'alrizomadlina combinata con il lisaftoclax ha inibito sinergicamente la proliferazione delle linee cellulari mutanti RS4:11-BCL-2 e la crescita degli xenotrapianti derivati dalle cellule in vivo. Il co-targeting delle vie di apoptosi BCL-2 e MDM2-p53 rappresenta una strategia nuova ed efficace per superare la resistenza ai farmaci conferita dalle mutazioni cliniche del gene BCL-2.

L'inibizione dell'interazione MDM2-p53 da parte di alrizomadlin (APG-115) induce la morte cellulare piroptotica nelle cellule tumorali che esprimono gasdermina E (GSDME): L'inibitore del doppio minuto-2 del topo (MDM2)-p53 alrizomadlin (APG-115) è un agente sperimentale noto per indurre l'apoptosi delle cellule tumorali di tipo TP53-wild (Aguilar et al, J Med Chem 2017). Le prove emergenti suggeriscono che l'attivazione di p53 da parte di alrizomadlin promuove anche l'immunità antitumorale nel microambiente tumorale (Fang et al, JITC 2019; Zhou et al, Nat Immunol 2021), ma i legami tra questi processi non sono ancora completamente compresi. La piroptosi si riferisce alla morte cellulare infiammatoria programmata.

Il fulcro di questo processo è la famiglia delle gasdermine, che possono formare dei pori nelle membrane plasmatiche delle cellule, con conseguente lisi e rilascio di stimolanti immunitari. Nelle cellule che esprimono queste proteine, la GSDME può essere scissa dalla caspasi-3, che converte l'apoptosi non infiammatoria in piroptosi (Zhang et al, Nature 2020). In questo contesto, la caspasi-3/GSDME sembra rappresentare un interruttore tra apoptosi e piroptosi.

Dato che l'alrizomadlin esercita la sua attività apoptogenica principalmente attivando la caspasi-3, l'azienda ha ipotizzato che l'inibitore MDM2-p53 possa anche indurre la piroptosi nelle cellule che esprimono GSDME, attraverso la scissione delle caspasi. L'inibitore MDM2 alrizomadlin (APG-115) stabilizza la p53 e sinergizza con gli inibitori del proteasoma nel mieloma multiplo: Il mieloma multiplo (MM) rappresenta circa il 2% di tutti i tumori e il 18% di tutte le neoplasie ematologiche negli Stati Uniti. I recenti progressi terapeutici (ad esempio, immunomodulatori, inibitori del proteasoma, anticorpi monoclonali) hanno migliorato i risultati, ma il MM ha inevitabilmente delle ricadute ed è considerato incurabile.

L'analisi genomica mostra che il gene TP53, che codifica la proteina soppressore del tumore p53, è raramente mutato nei pazienti con MM, dei quali circa l'82% conserva TP53 wildtype (WT). Mouse double minute 2 (MDM2) è una E3 ubiquitina ligasi che inibisce p53 attraverso la degradazione del proteasoma. Gli inibitori del proteasoma potrebbero aiutare a stabilizzare la p53 e sinergizzare con gli inibitori di MDM2.

Pertanto, gli inibitori di MDM2 che attivano la p53 potrebbero costituire un approccio farmacologico interessante per il MM. Alrizomadlin è una nuova piccola molecola in fase di sperimentazione che punta all'interazione p53/MDM2 ed è in fase di sviluppo clinico per i tumori solidi ed ematologici. Questo studio mirava a valutare se alrizomadlin può potenziare gli effetti antitumorali degli inibitori del proteasoma nel MM.

L'inibitore FAK APG-2449 e l'inibitore CDK4/6 palbociclib sopprimono sinergicamente la crescita tumorale del mesotelioma attraverso l'induzione dell'autofagia: Il mesotelioma maligno è una neoplasia rara ma altamente letale, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 10%. Tra le anomalie genomiche più comuni vi sono le alterazioni dell'inibitore della chinasi ciclina-dipendente 2A/B (CDKN2A/B) e della neurofibromina 2 (NF2). Le cellule di mesotelioma che non esprimono CDKN2A/B o NF2 sono sensibili all'inibizione di CDK4/6 o della chinasi di adesione focale (FAK).

In questo studio, APG-2449 come inibitore multichinasico FAK/ALK/ROS1 in fase clinica, combinato con l'inibitore CDK4/6 palbociclib, ha dimostrato attività antitumorale. Sviluppo preclinico dell'inibitore dello sviluppo dell'ectoderma embrionale (EED) APG-5918/EEDi-5273 per la terapia del cancro: Tre componenti principali costituiscono il complesso repressivo polycomb 2 (PRC2), un complesso multiproteico che catalizza la metilazione dell'istone H3 alla lisina 27 (H3K27me3): enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), embryonic ectoderm development (EED) e suppressor of zeste 12 protein homolog (SUZ12). La funzione disregolata di PRC2 è stata implicata nello sviluppo di diversi tipi di cancro.

Con l'uso di tazemetostat, un inibitore di EZH2, l'inibizione delle funzioni di PRC2 ha dimostrato di essere una strategia terapeutica di successo per il cancro. Tuttavia, l'attività di un inibitore di EZH2 potrebbe essere compensata a causa della resistenza acquisita attraverso mutazioni secondarie in EZH2 o nel suo paralogo EZH1. Poiché il legame di EED con H3K27 trimetilato (H3K27me3) è il prerequisito per l'attivazione dell'attività metiltransferasi di EZH2, il targeting allosterico di EED sta emergendo come un nuovo approccio per inibire PRC2.

APG-5918/EEDi-5273 è stato segnalato come un nuovo inibitore EED, bioattivo e potente. In questo studio, l'azienda ha caratterizzato ulteriormente APG-5918 per la terapia del cancro in un contesto preclinico. APG-5918 è stato caratterizzato in modo approfondito nella fase preclinica, con una potente attività biochimica di legame alla proteina EED, un'attività antiproliferativa in vitro e un'attività antitumorale in vivo.

APG-5918 ha mostrato un coinvolgimento definitivo del bersaglio in vitro e in vivo e un'attività antitumorale on-target. APG-5918 ha dimostrato una forte correlazione PD/PK nei topi con tumori xenotrapiantati KARPAS-422. APG-5918 è apparso simile o più potente di MAK683, un inibitore EED in fase di sviluppo clinico, in termini di attività biochimica, in vitro e in vivo.

In sintesi, i risultati suggeriscono l'utilità potenziale di APG-5918 nella terapia del cancro e merita ulteriori indagini cliniche. Sviluppo dell'inibitore covalente KRASG12C APG-1842 per il trattamento dei tumori solidi: Il gene KRAS è frequentemente mutato nei tumori umani e la mutazione KRASG12C si verifica in circa il 13% dei tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC) e nell'1-3% dei tumori del colon-retto e di altri tumori solidi. Gli inibitori di piccole molecole KRASG12C, AMG510 e MRTX849, sono stati studiati come opzioni terapeutiche per i tumori solidi con la mutazione KRAS G12C.