Ascentage Pharma ha annunciato di aver rilasciato gli ultimi dati clinici del suo inibitore duale Bcl-2/Bcl-xL, APG-1252 (pelcitoclax), in combinazione con osimertinib per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) mutante per EGFR, in un Mini Oral al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) 2023. Sviluppato da Ascentage Pharma, pelcitoclax è un potenziale nuovo inibitore duale Bcl-2/Bcl-xL, il migliore della categoria, in grado di ripristinare l'apoptosi delle cellule tumorali inibendo selettivamente le proteine Bcl-2 e Bcl-xL, con effetti terapeutici su una serie di tumori solidi e di neoplasie ematologiche. I dati clinici presentati quest'anno al Congresso ESMO hanno dimostrato la promettente utilità terapeutica di pelcitoclax in combinazione con osimertinib nei pazienti con NSCLC mutante EGFR. Questi risultati mostrano che tra i 26 pazienti naïve all'inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR, sono state osservate 21 risposte parziali (PR), con un tasso di risposta obiettiva (ORR) dell'80,8%; mentre tra i 16 pazienti naïve all'EGFR-TKI con mutazioni TP53 ed EGFR, sono state osservate 14 PR, con un ORR dell'87,5%.

Highlights Questo studio multicentrico di Fase Ib, in aperto, condotto in Cina, è stato progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e l'attività antitumorale di pelcitoclax in combinazione con osimertinib nei pazienti con NSCLC mutante EGFR. Al 21 aprile 2023, sono stati arruolati 64 pazienti con un'età mediana di 56 anni. Ai 13 pazienti arruolati nella fase di escalation della dose, pelcitoclax è stato somministrato per via endovenosa una volta alla settimana (QW) a 160 mg (n=6) e 240 mg (n=7); mentre osimertinib è stato somministrato per via orale una volta al giorno (QD) a 80 mg, in cicli di 21 giorni.

Dopo aver stabilito 160 mg come dose raccomandata di Fase II (RP2D) di pelcitoclax, lo studio ha arruolato altri 51 pazienti nella fase di espansione della dose che ha diviso i 64 pazienti in 3 coorti: La coorte 1 comprendeva i pazienti con malattia resistente agli EGFR-TKI di prima generazione (n=8), la coorte 2 comprendeva i pazienti con malattia resistente agli EGFR-TKI di terza generazione (n=29), la coorte 3 comprendeva i pazienti la cui malattia non era stata precedentemente trattata con EGFR-TKI (n=27). Risultati di efficacia: Nei 26 pazienti EGFR-TKI-naïve valutabili per l'efficacia, sono state osservate 21 risposte parziali (PR), con un ORR dell'80,8%. Nei 16 pazienti naïve all'EGFR-TKI con mutazioni TP53 ed EGFR, sono state osservate 14 risposte parziali (PR), con un ORR dell'87,5% e una sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) di 16,39 mesi (95%Cl, 8,11-NR).

Inoltre, i dati preliminari sui biomarcatori dei pazienti resistenti agli EGFR-TKI di terza generazione suggeriscono che il regime di combinazione può potenzialmente prolungare la PFS dei pazienti con elevate espressioni di Bcl-xL. Risultati di sicurezza: Un totale di 59 pazienti (92,2%) ha sperimentato eventi avversi di trattamento (TEAE), di cui solo 13 (20,3%) hanno sperimentato AE di grado=3. I TEAE più comuni comprendevano un aumento dell'aspartato aminotransferasi (68,8%) e dell'alanina aminotransferasi (64,1%), una riduzione della conta piastrinica (43,8%), un aumento dell'amilasi sierica (29,7%) e un aumento della creatinina ematica (28,1%).

Conclusioni: Secondo i risultati preliminari, pelcitoclax in combinazione con osimertinib ha mostrato una tollerabilità favorevole nei pazienti con NSCLC EGFR-mutante e il potenziale per migliorare la prognosi dei pazienti EGFR-TKI-naïve con NSCLC TP53- ed EGFR-mutante. Nei pazienti resistenti agli EGFR-TKI di terza generazione, quelli con una maggiore espressione di Bcl-xL hanno ottenuto risposte migliori. Questi risultati incoraggianti giustificano ulteriori indagini cliniche.